La ricerca sull’immunoterapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è in continua evoluzione, con l’obiettivo di identificare biomarcatori capaci di migliorare la stratificazione dei pazienti e prevedere l’efficacia del trattamento. Uno studio recente ha introdotto il concetto di KEAPness, un fenotipo molecolare che riproduce il profilo trascrizionale dei tumori con mutazioni di KEAP1, ma che si manifesta anche in assenza di alterazioni genetiche dirette in questo gene.
Questo approccio innovativo supera i limiti dei modelli basati esclusivamente sulle mutazioni, offrendo una visione più completa dell’eterogeneità tumorale. Il fenotipo KEAPness si è rivelato un indicatore affidabile di prognosi sfavorevole nei pazienti con NSCLC trattati con inibitori dei checkpoint immunitari, aprendo nuove prospettive per la personalizzazione delle terapie oncologiche.
Il lavoro si è concentrato quindi sull’analisi di KEAP1, un gene spesso mutato nei tumori polmonari e già noto per il suo ruolo nel determinare la risposta immunitaria.
Utilizzando dati del Cancer Genome Atlas e confrontando due grandi coorti di pazienti con NSCLC trattati con immunoterapia, gli autori hanno dimostrato che i tumori KEAPness-dominant sono associati a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e a una sopravvivenza globale (OS) significativamente inferiori rispetto ai tumori privi di questa caratteristica.
Questi i risultati principali:
- Il 50% dei tumori NSCLC analizzati presenta il fenotipo KEAPness.
- I pazienti con tumori KEAPness-dominant mostrano esiti di sopravvivenza paragonabili a quelli con mutazioni dirette di KEAP1.
- Il fenotipo KEAPness è stato associato a un microambiente tumorale caratterizzato da esclusione immunitaria e bassa eterogeneità trascrizionale intratumorale, indicando un comportamento fenotipico simile ai tumori con mutazioni di KEAP1.
Questi risultati suggeriscono che il fenotipo KEAPness potrebbe essere un biomarcatore più robusto per identificare pazienti a rischio di scarsa risposta all’immunoterapia. La sua definizione basata su profili trascrizionali amplia la capacità di stratificazione, includendo pazienti con tumori fenotipicamente simili ma geneticamente divergenti.
Questa scoperta potrebbe influenzare le strategie terapeutiche per il trattamento del NSCLC, guidando lo sviluppo di nuove combinazioni di terapie mirate per i pazienti con tumori KEAPness-dominant. La maggiore precisione diagnostica e la comprensione delle dinamiche evolutive di questo fenotipo aprono nuove possibilità per personalizzare i trattamenti e migliorare gli esiti clinici.
Lo studio sottolinea l’importanza di integrare dati genetici e trascrizionali per definire meglio il panorama terapeutico del NSCLC, offrendo nuove speranze per una gestione sempre più efficace della malattia.
Riferimenti bibliografici
1. Scalera S, Ricciuti B, Marinelli D, et al. Transcriptional Phenocopies of Deleterious KEAP1 Mutations Correlate with Survival Outcomes in Lung Cancer Treated with Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2024 Oct 1; 30 (19): 4397-411. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0626. PMID: 38980931.