La metformina è entrata a far parte dell’armamentario farmaceutico dei diabetologi negli anni ‘50 quando uno studio ne chiarì l’evidente effetto ipoglicemizzante. Da allora il suo impiego si è incrementato fino a raggiungere gli oltre 150 milioni di pazienti diabetici. Sono inoltre state condotte molteplici indagini volte ad ampliare il suo profilo terapeutico che ad oggi va dall’importante ruolo nella perdita di peso corporeo e la riduzione dei lipidi alle potenzialità di agire sui disturbi neurologici più gravi, all’effetto contrastante la senescenza fino alla scoperta di un’azione antitumorale.
La metformina ha in primis un’importante attività sull’insulino-resistenza, operando sui recettori dell’insulina e sui mitocondri, molto probabilmente attraverso l’attivazione della chinasi attivata dall’adenosina monofosfato.
L’ampio utilizzo della metformina nei diabetici ha permesso di indicare alcune potenziali aree di interesse terapeutico come il morbo di Alzheimer, di Parkinson e la demenza vascolare. Di fatto, la metformina attraversa in maniera efficiente la barriera emato-encefalica, sebbene i livelli di liquido cerebrospinale siano circa 1/100 di quelli plasmatici.
Per quanto riguarda invece l’invecchiamento cellulare e la progressiva perdita di funzioni fisiologiche, morbilità croniche, condizioni metaboliche, cardiovascolari e neurodegenerative, associate alla fragilità e alla ridotta mobilità, la metformina può avere un ruolo determinante con questa sequenza di eventi e questo ha portato a un gran numero di studi sull’invecchiamento umano.
Un’inaspettata attività antitumorale della metformina, infine, è risultata da un primo studio epidemiologico che riportava un carico di cancro significativamente inferiore tra i diabetici trattati con metformina rispetto ai pazienti trattati con altri agenti. Sebbene siano stati riportati dati non confermativi, due meta-analisi indipendenti che hanno confrontato la metformina con altri trattamenti hanno riportato riduzioni del 30-40% dell’incidenza del cancro nel T2D trattato con metformina.
È stato dimostrato che l’uso di metformina riduce la frequenza di tumori specifici, in particolare il cancro al seno, e di essere un efficace radiosensibilizzante nel trattamento di questo tumore. La metformina sembra fornire un ulteriore beneficio per il trattamento, ad esempio, dei tumori trattati con cisplatino.
I meccanismi antitumorali della metformina sembrano anche essere correlati al pattern di assorbimento ed eliminazione dei farmaci regolato dalla proteina 1 di estrusione di tossine e multifarmaco (MATE-1). I tumori del colon-retto mostrano risposte apparentemente controverse alla metformina. Tuttavia, sono responsivi alla metformina quando si verificano in pazienti diabetici con mutazioni KRAS, nei quali i tempi di sopravvivenza sono più lunghi di 37,8 mesi rispetto a quelli trattati con altri agenti ipoglicemizzanti.
Riferimenti bibliografici
1. Sirtori CR, Castiglione S, Pavanello C. Metformin: From diabetes to cancer to prolongation of life. Pharmacol Res. 2024 Aug 25; 208 :107367. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107367.