La maggior parte dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) subisce un peggioramento dopo il trattamento o il ritrattamento con terapie mirate o con chemioimmunoterapia e ha limitate opzioni di trattamento successive. Venetoclax è un inibitore della proteina BCL-2 (B-cell lymphoma-2), un target con alti livelli di espressione nella LLC. Venetoclax agisce inducendo una rapida apoptosi delle cellule nella LLC.
Le risposte al venetoclax come agente singolo in un contesto recidivante sono sconosciuti. Kater AP et al. hanno pertanto valutato tramite una sperimentazione multicentrica, in aperto, a braccio singolo, di fase 3b (VENICE-1) l’attività del venetoclax in pazienti con o senza precedente trattamento con inibitori della chinasi associata al recettore delle cellule B (BCRi), noti per indurre refrattarietà e tossicità a lungo termine.
L’attività e la sicurezza del venetoclax in monoterapia sono state valutate in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con LLC recidivante o refrattaria precedentemente trattata, stratificati in base all’esposizione precedente a un BCRi. Erano consentiti la presenza della del(17p) o di aberrazioni di TP53 e il precedente trattamento con BCRi. I pazienti hanno ricevuto dosi crescenti di venetoclax orale somministrato una volta al giorno fino ad arrivare alla dose di 400 mg in un intervallo di 5 settimane e sono stati trattati per un massimo di 108 settimane, con un follow-up della durata di 2 anni dopo la sospensione, o accesso esteso facoltativo. L’endpoint principale è stato il tasso di remissione completa (remissione completa o remissione completa con recupero parziale del midollo) nei pazienti naïve a BCRi. Le analisi hanno incluso la popolazione intent-to-treat, ovvero tutti i pazienti arruolati, che coincidevano con coloro che avevano ricevuto almeno una dose di venetoclax.
Lo studio VENICE-1 ha arruolato 258 pazienti con LLC recidivante o refrattaria (70% erano di sesso maschile; 98% erano di etnia caucasica; 191 erano naïve al trattamento con BCRi e 67 erano stati trattati precedentemente con BCRi). Il follow-up mediano della coorte complessiva è stato di 49,5 mesi (intervallo interquartile: 47,2–54,1). Dei 191 pazienti naïve al trattamento con BCRi, 66 (il 35%; IC 95% 27,8−41,8) hanno avuto remissione completa o remissione completa con recupero parziale del midollo. Diciotto (27%; IC 95% 16,8–39,1) dei 67 pazienti nel gruppo trattato in precedenza con BCRi hanno avuto remissione completa o remissione completa con recupero parziale del midollo. Eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore sono stati segnalati in 203 pazienti (79%), mentre eventi avversi seri sono stati segnalati in 136 (53%) dei 258 pazienti nell’insieme della coorte. L’evento avverso emergente dal trattamento più comune è stata la neutropenia (37% dei pazienti), mentre l’evento avverso serio più comune è stata la polmonite (8% dei pazienti). Sono stati segnalati 13 (5%) decessi dovuti ad eventi avversi; uno di questi decessi (anemia emolitica autoimmune) è stato ritenuto potenzialmente correlato al venetoclax. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza dallo studio VENICE-1.
I dati della sperimentazione di fase 3b VENICE-1 evidenziano quindi risposte profonde e durature al venetoclax in monoterapia nei pazienti con LLC recidivante o refrattaria, compresi i pazienti trattati in precedenza con BCRi, suggerendo che il trattamento con venetoclax in monoterapia rappresenti una strategia efficace per il trattamento dei pazienti sia naïve al trattamento con BCRi che trattati in precedenza con BCRi.
Riferimenti bibliografici
Kater AP, et al. Activity of venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: analysis of the VENICE-1 multicentre, open-label, single-arm, phase 3b trial. Lancet Oncol. 2024 Mar 8: S1470-2045(24)00070-6. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00070-6