L’attivazione dell’immunità innata nelle cellule tumorali è una strategia attraverso cui i cosiddetti tumori “freddi” possono diventare “caldi”, migliorando la reattività alle terapie di blocco del checkpoint immunitario (ICB). Questo fenomeno, noto come mimetismo virale, consiste nell’innesco di una reazione nelle cellule tumorali analoga a un’infezione virale, che attiva il sistema immunitario, rendendo così i tumori del cancro del polmone a piccole cellule e altri tumori “freddi” sensibili all’immunoterapia.
Il cancro del polmone a piccole cellule (SCLC), il tipo più letale di cancro ai polmoni, è un classico esempio di tumore “freddo”. Nonostante l’aggiunta della terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICB) alla chemioterapia standard a base di platino nel trattamento di prima linea, il SCLC rimane una malattia devastante e solo una minoranza dei pazienti affetti da SCLC trae un beneficio duraturo da questi trattamenti.
Attraverso uno screening genetico delle cellule tumorali del polmone, uno studio pubblicato su Cancer Discovery ha dimostrato che l’RNA elicasi DHX9 sopprime l’accumulo di dsRNA, una molecola di segnalazione immunitaria, compromettendo la stabilità del genoma e la vitalità cellulare. Questa scoperta dimostra che DHX9 è un regolatore cruciale dell’equilibrio tra quiescenza immunitaria e attivazione all’interno delle cellule tumorali.
Inoltre, la deplezione di DHX9 non solo ha provocato una drastica diminuzione della vitalità delle cellule tumorali in vitro e nei modelli murini di SCLC, migliorando significativamente la reattività alle terapie di blocco dei checkpoint immunitari, ma ha causato un insolito accumulo di R-loop. Ciò ha portato a maggiori danni al DNA, aumento dei livelli di DNA citoplasmatico e ulteriore stress al processo di replicazione cellulare nell’SCLC.
Questi risultati forniscono la prima descrizione del ruolo di DHX9 sull’immunità tumorale e sull’instabilità genomica suggerendo che il targeting di DHX9 potrebbe potenzialmente convertire i tumori immunologicamente freddi in caldi, promuovendo contemporaneamente la morte delle cellule tumorali.
In sintesi, DHX9 è un soppressore cruciale dell’accumulo di dsRNA e R-loop e la perturbazione genetica di DHX9 porta all’attivazione della risposta immunitaria innata, nonché allo stress di replicazione del DNA e al danno al DNA. Inoltre, questi effetti intrinseci al tumore possono trasformare i tumori freddi in caldi, migliorando notevolmente la reattività dell’ICB ed evidenziando DHX9 come un potenziale nuovo bersaglio per potenziare l’immunoterapia antitumorale nei tumori immunologicamente freddi.
Nel complesso, prendendo di mira DHX9, la progressione del tumore può essere ritardata e l’efficacia degli interventi immunoterapeutici può essere rafforzata in particolare per i pazienti con SCLC e altri tumori genomicamente instabili.
Riferimenti bibliografici
Murayama T, Nakayama J, Jiang X, et al. Targeting DHX9 Triggers Tumor-Intrinsic Interferon Response and Replication Stress in Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2024 Mar 1; 14 (3): 468-491. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0486.